AI está soñando con drogas que nadie ha visto nunca. Ahora tenemos que ver si funcionan.

La automatización de la IA en toda la línea de desarrollo de fármacos está abriendo la posibilidad de productos farmacéuticos más rápidos y económicos.

A los 82 años, con una forma agresiva de cáncer de la sangre que seis ciclos de quimioterapia no lograron eliminar, "Paul" parecía no tener opciones. Con cada ronda larga y desagradable de tratamiento, sus médicos habían estado revisando una lista de medicamentos comunes contra el cáncer, con la esperanza de dar con algo que resultara eficaz, y tachándolos uno por uno. Los asesinos de cáncer habituales no estaban haciendo su trabajo.

Sin nada que perder, los médicos de Paul lo inscribieron en un ensayo organizado por la Universidad de Medicina de Viena en Austria, donde vive. La universidad estaba probando una nueva tecnología de emparejamiento desarrollada por una empresa con sede en el Reino Unido llamada Exscientia que empareja a pacientes individuales con los medicamentos precisos que necesitan, teniendo en cuenta las sutiles diferencias biológicas entre las personas.

Los investigadores tomaron una pequeña muestra de tejido de Paul (no se conoce su nombre real porque su identidad se ocultó en el ensayo). Dividieron la muestra, que incluía tanto células normales como cancerosas, en más de cien piezas y las expusieron a varios cócteles de fármacos. Luego, utilizando la automatización robótica y la visión por computadora (modelos de aprendizaje automático entrenados para identificar pequeños cambios en las células), observaron para ver qué sucedería.

En efecto, los investigadores estaban haciendo lo que habían hecho los médicos: probar diferentes medicamentos para ver qué funcionaba. Pero en lugar de someter a un paciente a ciclos de quimioterapia de varios meses, estaban probando docenas de tratamientos al mismo tiempo.

El enfoque permitió al equipo realizar una búsqueda exhaustiva del fármaco adecuado. Algunas de las medicinas no mataron las células cancerosas de Paul. Otros dañaron sus células sanas. Paul estaba demasiado frágil para tomar la droga que salió encima. Así que le dieron el segundo puesto en el proceso de emparejamiento: un medicamento contra el cáncer comercializado por el gigante farmacéutico Johnson & Johnson que los médicos de Paul no habían probado porque ensayos anteriores habían sugerido que no era efectivo para tratar su tipo de cáncer.

Funcionó. Dos años después, Paul estaba en remisión completa: su cáncer había desaparecido. El enfoque es un gran cambio para el tratamiento del cáncer, dice el CEO de Exscientia, Andrew Hopkins: "La tecnología que tenemos para probar medicamentos en la clínica realmente se traduce en pacientes reales".

Seleccionar el fármaco adecuado es solo la mitad del problema que Exscientia quiere resolver. La compañía está decidida a revisar toda la línea de desarrollo de fármacos. Además de emparejar a los pacientes con los medicamentos existentes, Exscientia está utilizando el aprendizaje automático para diseñar otros nuevos. Esto, a su vez, podría generar aún más opciones para examinar al buscar una coincidencia.

Los primeros medicamentos diseñados con la ayuda de la IA ahora se encuentran en ensayos clínicos, las pruebas rigurosas realizadas en voluntarios humanos para ver si un tratamiento es seguro y realmente funciona antes de que los reguladores los autoricen para un uso generalizado. Desde 2021, dos medicamentos desarrollados por Exscientia (o desarrollados conjuntamente con otras compañías farmacéuticas) han iniciado el proceso. La compañía está en camino de presentar dos más.

"Si estuviéramos usando un enfoque tradicional, no podríamos haber escalado tan rápido", dice Hopkins.

Exscientia no está sola. Ahora hay cientos de nuevas empresas que exploran el uso del aprendizaje automático en la industria farmacéutica, dice Nathan Benaich de Air Street Capital, una firma de capital de riesgo que invierte en empresas de biotecnología y ciencias de la vida: "Las primeras señales fueron lo suficientemente emocionantes como para atraer mucho dinero".

Hoy, en promedio, se necesitan más de 10 años y miles de millones de dólares para desarrollar un nuevo fármaco. La visión es utilizar la IA para que el descubrimiento de fármacos sea más rápido y económico. Al predecir cómo podrían comportarse las drogas potenciales en el cuerpo y descartar compuestos sin salida antes de que salgan de la computadora, los modelos de aprendizaje automático pueden reducir la necesidad de un trabajo de laboratorio minucioso.

Y siempre existe la necesidad de nuevos medicamentos, dice Adityo Prakash, director ejecutivo de la compañía farmacéutica con sede en California, Verseon: "Todavía hay demasiadas enfermedades que no podemos tratar o que solo podemos tratar con listas de efectos secundarios de tres millas de largo. ."

Ahora, se están construyendo nuevos laboratorios en todo el mundo. El año pasado Exscientia abrió un nuevo centro de investigación en Viena; En febrero, Insilico Medicine, una firma de descubrimiento de fármacos con sede en Hong Kong, abrió un gran laboratorio nuevo en Abu Dhabi. En total, alrededor de dos docenas de medicamentos (y contando) que se desarrollaron con la ayuda de la IA están ahora en ensayos clínicos o están entrando en ellos.

"Si alguien te dice que puede predecir perfectamente qué molécula de fármaco puede atravesar el intestino... probablemente también tenga terreno para venderte en Marte".

Estamos viendo este aumento en la actividad y la inversión porque la creciente automatización en la industria farmacéutica ha comenzado a producir suficientes datos químicos y biológicos para entrenar buenos modelos de aprendizaje automático, explica Sean McClain, fundador y director ejecutivo de Absci, una empresa con sede en Vancouver. Washington, que utiliza IA para buscar entre miles de millones de posibles diseños de fármacos. "Ahora es el momento", dice McClain. "Vamos a ver una gran transformación en esta industria en los próximos cinco años".

Sin embargo, todavía es pronto para el descubrimiento de fármacos de IA. Hay muchas compañías de IA que afirman que no pueden respaldarlas, dice Prakash: "Si alguien le dice que puede predecir perfectamente qué molécula de fármaco puede pasar por el intestino o no ser descompuesta por el hígado, cosas así, probablemente también tenga terrenos para venderte en Marte".

Y la tecnología no es una panacea: los experimentos con células y tejidos en el laboratorio y las pruebas en humanos, las partes más lentas y costosas del proceso de desarrollo, no se pueden eliminar por completo. "Nos está ahorrando mucho tiempo. Ya está haciendo muchos de los pasos que solíamos hacer a mano", dice Luisa Salter-Cid, directora científica de Pioneering Medicines, parte de la incubadora de empresas emergentes Flagship Pioneering en Cambridge, Massachusetts. . "Pero la validación final debe hacerse en el laboratorio". Aún así, la IA ya está cambiando la forma en que se fabrican los medicamentos. Podrían pasar algunos años antes de que los primeros medicamentos diseñados con la ayuda de IA lleguen al mercado, pero la tecnología está lista para sacudir la industria farmacéutica, desde las primeras etapas del diseño del medicamento hasta el proceso de aprobación final.

Los pasos básicos involucrados en el desarrollo de un nuevo medicamento desde cero no han cambiado mucho. Primero, elija un objetivo en el cuerpo con el que interactuará el medicamento, como una proteína; luego, diseñe una molécula que le haga algo a ese objetivo, como cambiar su funcionamiento o apagarlo. A continuación, haga esa molécula en un laboratorio y verifique que realmente haga lo que fue diseñado para hacer (y nada más); y finalmente, probarlo en humanos para ver si es seguro y efectivo.

Durante décadas, los químicos han examinado fármacos candidatos colocando muestras del objetivo deseado en muchos pequeños compartimentos en un laboratorio, agregando diferentes moléculas y observando una reacción. Luego repiten este proceso muchas veces, modificando la estructura de las moléculas de fármaco candidatas, intercambiando este átomo por ese, y así sucesivamente. La automatización ha acelerado las cosas, pero el proceso central de prueba y error es inevitable.

Pero los tubos de ensayo no son cuerpos. Muchas moléculas de fármacos que parecen hacer su trabajo en el laboratorio terminan fallando cuando finalmente se prueban en personas. "Todo el proceso de descubrimiento de fármacos tiene que ver con el fracaso", dice el biólogo Richard Law, director comercial de Exscientia. "La razón por la que el costo de crear un medicamento es tan alto es porque tienes que diseñar y probar 20 medicamentos para que uno funcione".

Los modelos de IA que generan imágenes sorprendentes a partir de frases simples se están convirtiendo en poderosas herramientas creativas y comerciales.

Esta nueva generación de compañías de IA se está enfocando en tres puntos clave de falla en la tubería de desarrollo de fármacos: elegir el objetivo correcto en el cuerpo, diseñar la molécula correcta para interactuar con él y determinar a qué pacientes es más probable que ayude esa molécula.

Las técnicas computacionales como el modelado molecular han estado remodelando la línea de desarrollo de fármacos durante décadas. Pero incluso los enfoques más poderosos han involucrado la construcción de modelos a mano, un proceso que es lento, difícil y propenso a producir simulaciones que difieren de las condiciones del mundo real. Con el aprendizaje automático, se pueden aprovechar grandes cantidades de datos, incluidos datos moleculares y de medicamentos, para construir modelos complejos automáticamente. Esto hace que sea mucho más fácil, y más rápido, predecir cómo se comportarán las drogas en el cuerpo, lo que permite que muchos de los primeros experimentos se lleven a cabo in silico. Los modelos de aprendizaje automático también pueden filtrar vastos grupos sin explotar de posibles moléculas de fármacos de una manera que antes no era posible. El resultado es que el trabajo arduo, pero esencial, en los laboratorios (y luego en los ensayos clínicos) solo debe realizarse en aquellas moléculas con las mejores posibilidades de éxito.

Antes incluso de simular el comportamiento de las drogas, muchas empresas están aplicando el aprendizaje automático al problema de identificar objetivos. Exscientia y otros utilizan el procesamiento del lenguaje natural para extraer datos de vastos archivos de informes científicos que se remontan a décadas, incluidos cientos de miles de secuencias de genes publicadas y millones de artículos académicos. La información extraída de estos documentos está codificada en gráficos de conocimiento, una forma de organizar datos que captura vínculos que incluyen relaciones causales como "A causa B". Los modelos de aprendizaje automático pueden predecir qué objetivos podrían ser los más prometedores en los que centrarse al tratar de tratar una enfermedad en particular.

La aplicación del procesamiento de lenguaje natural a la minería de datos no es nueva, pero las compañías farmacéuticas, incluidos los jugadores más grandes, ahora lo están convirtiendo en una parte clave de su proceso, con la esperanza de que pueda ayudarlos a encontrar conexiones que los humanos podrían haber pasado por alto.

Jim Weatherall, vicepresidente de ciencia de datos e IA de AstraZeneca, dice que lograr que la IA analice una gran cantidad de datos biomédicos lo ha ayudado a él y a su equipo a encontrar algunos objetivos farmacológicos que de otro modo no habrían considerado. "Ha hecho una diferencia real", dice. "Ningún ser humano va a leer millones de artículos de biología". Weatherall dice que la técnica ha revelado conexiones entre cosas que podrían parecer no relacionadas, como un hallazgo reciente y un resultado olvidado de hace 10 años. "Nuestros biólogos luego van y miran eso y ven si tiene sentido", dice Weatherall. Sin embargo, aún es pronto para esta técnica de identificación de objetivos. Él dice que pasarán "algunos años" antes de que cualquier medicamento de AstraZeneca que resulte de él entre en ensayos clínicos.

Pero elegir un objetivo es solo el comienzo. El mayor desafío es diseñar una molécula de fármaco que haga algo con ella, y aquí es donde está ocurriendo la mayor parte de la innovación.

La interacción entre las moléculas dentro de un cuerpo es muy complicada. Muchas drogas tienen que pasar por entornos hostiles, como el intestino, antes de que puedan hacer su trabajo. Y todo se rige por leyes físicas y químicas que operan a escalas atómicas. El objetivo de la mayoría de los enfoques basados ​​en IA para el diseño de fármacos es navegar por las amplias posibilidades y encontrar rápidamente nuevas moléculas que marquen tantas casillas como sea posible.

Generate Biomedicines, una startup con sede en Cambridge, Massachusetts, fundada por Flagship Pioneering, tiene como objetivo hacer eso utilizando el mismo tipo de IA generativa detrás del software de texto a imagen como DALL-E 2. En lugar de manipular píxeles, el software de Generate funciona con hebras aleatorias de aminoácidos y encuentra formas de transformarlas en estructuras proteicas con propiedades específicas. Dado que las funciones de una proteína están dictadas por su plegamiento 3D, esto, en efecto, hace posible ordenar una proteína capaz de realizar un trabajo particular. (Otros grupos, incluido el laboratorio de David Baker en la Universidad de Washington, están desarrollando tecnología similar).

"Los pacientes pueden tener esta terrible experiencia de entrar y salir del hospital, a veces durante años, recibiendo medicamentos que no funcionan".

Absci también está tratando de crear nuevos medicamentos basados ​​en proteínas utilizando el aprendizaje automático, pero a través de un enfoque diferente. La compañía toma anticuerpos existentes (proteínas que el sistema inmunitario usa para eliminar bacterias, virus y otros agresores no deseados) y usa modelos entrenados con datos de experimentos de laboratorio para crear muchos diseños nuevos para las partes de esos anticuerpos que se adhieren a los cuerpos extraños. asunto. La idea es rediseñar los anticuerpos existentes para que se unan mejor a los objetivos. Después de hacer ajustes en la simulación, los investigadores sintetizan y prueban los diseños que funcionan mejor.

En enero, Absci, que tiene asociaciones con compañías farmacéuticas más grandes como Merck, anunció que había utilizado su enfoque para rediseñar varios anticuerpos existentes, incluido uno que se dirige a la proteína espiga del SARS-CoV-2, el virus que causa el covid-19. , y otro que bloquea un tipo de proteína que ayuda al crecimiento de las células cancerosas.

Apriori Bio, otra startup pionera emblemática con sede en Cambridge, también tiene el ojo puesto en el covid, con la esperanza particular de desarrollar vacunas capaces de proteger a las personas de una amplia gama de variantes virales. La compañía construye millones de variantes en el laboratorio y prueba qué tan bien se adhieren a ellas los anticuerpos que combaten el covid. Luego utiliza el aprendizaje automático para predecir cómo les iría a los mejores anticuerpos frente a 100 billones de billones (1020) variantes más. El objetivo es tomar los anticuerpos más prometedores, los que parecen capaces de enfrentarse a una amplia gama de variantes o podrían combatir variantes particulares de interés, y usarlos para diseñar vacunas a prueba de variantes.

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"Simplemente no es viable hacer esto experimentalmente", dice Lovisa Afzelius, socia de Flagship Pioneering y directora ejecutiva de Apriori Bio. "No hay forma de que su cerebro humano pueda poner todos esos pedazos en su lugar y descifrar todo el sistema".

Para Prakash, aquí es donde radica el verdadero potencial de la IA: abrir una enorme reserva sin explotar de estructuras biológicas y químicas que podrían convertirse en los ingredientes de futuros medicamentos. Una vez que eliminas moléculas muy similares, dice Prakash, todas las grandes farmacéuticas juntas (Merck, Novartis, AstraZeneca, etc.) tienen una lista de ingredientes de como máximo 10 millones de moléculas para construir medicamentos, algunos patentados y otros comúnmente conocidos. "Eso es lo que estamos probando en todo el planeta: el producto total de los últimos cien años de trabajo de muchos químicos", dice.

Y, sin embargo, dice, el número de posibles moléculas que podrían fabricar fármacos, de acuerdo con las reglas de la química orgánica, es 1033 (otras estimaciones han elevado aún más el número de moléculas similares a fármacos, en el ámbito de 1060). "Compare ese número con 10 millones y verá que ni siquiera estamos pescando en una piscina de marea junto al océano", dice Prakash. "Estamos pescando en una gota".

Al igual que otros, la compañía de Prakash, Verseon, está utilizando técnicas computacionales antiguas y nuevas para estudiar este océano, generando millones de moléculas posibles y probando sus propiedades. Verseon trata la interacción entre las drogas y las proteínas en el cuerpo como un problema de física, simulando el tira y afloja entre los átomos que influye en cómo encajan las moléculas. Tales simulaciones moleculares no son nuevas, pero Verseon usa IA para modelar con mayor precisión cómo interactúan las moléculas. Hasta el momento, la compañía ha producido 16 medicamentos candidatos para una variedad de enfermedades, incluidas afecciones cardiovasculares, enfermedades infecciosas y cáncer. Uno de esos medicamentos se encuentra en ensayos clínicos, y pronto comenzarán los ensayos de varios otros.

Fundamentalmente, la simulación permite a los investigadores superar gran parte del desorden que generalmente caracteriza el proceso de diseño de fármacos. Las empresas tradicionalmente crean lotes de moléculas que esperan que tengan ciertas propiedades y luego prueban cada uno por turno. Con el aprendizaje automático, pueden comenzar con una lista de deseos de características básicas, codificadas matemáticamente, y producir diseños para moléculas que tengan esas propiedades con solo presionar un botón. Esto le da la vuelta a la fase inicial de desarrollo, dice Salter-Cid: "No es algo que solíamos poder hacer al principio". Por lo general, una empresa podría fabricar de 2500 a 5000 compuestos durante cinco años al desarrollar un nuevo medicamento. Exscientia fabricó 136 para uno de sus nuevos medicamentos contra el cáncer, en solo un año.

"Se trata de acelerar los ciclos de exploración", dice Weatherall. "Estamos llegando a la etapa en la que podemos tomar más y más decisiones sin tener que hacer una molécula de verdad".

Independientemente de cómo se fabriquen, los medicamentos aún deben probarse en humanos. Estas fases finales del desarrollo de fármacos, que implican el reclutamiento de un gran número de voluntarios, son difíciles de llevar a cabo y, por lo general, toman mucho tiempo: alrededor de 10 años en promedio y, a veces, hasta 20. Muchos medicamentos tardan años en llegar a esta etapa y aun así fallan.

La IA no podrá acelerar el proceso de ensayo clínico, pero podría ayudar a las compañías farmacéuticas a aumentar las probabilidades a su favor, al reducir el tiempo y el costo involucrados en la búsqueda de nuevos candidatos a fármacos. Menos tiempo dedicado a probar moléculas de fármacos sin salida en el laboratorio debería significar que los candidatos prometedores llegarán más rápido a los ensayos clínicos. Y con menos dinero en juego, es posible que las empresas no se sientan tan presionadas para seguir con un fármaco que no está funcionando particularmente bien.

La automatización puede ayudarnos a tomar decisiones difíciles, pero no puede hacerlo sola.

Una mejor orientación de los pacientes también podría ayudar a mejorar el proceso. La mayoría de los ensayos clínicos miden el efecto promedio de un medicamento, contando para cuántas personas funcionó y para cuántas no. Si suficientes personas en el ensayo ven una mejora en su condición, entonces el medicamento se considera exitoso. Si el fármaco no es efectivo en un porcentaje lo suficientemente grande, entonces es un fracaso. Pero esto puede significar que se pasen por alto pequeños grupos de personas para quienes un medicamento funcionó.

"Es una forma muy cruda de hacerlo", dice Weatherall. "Lo que en realidad nos gustaría hacer es encontrar el subconjunto de pacientes que obtendrían el mayor beneficio de un medicamento".

Aquí es donde entra en juego la tecnología de emparejamiento de Exscientia. "Si podemos seleccionar a los pacientes adecuados, cambiará fundamentalmente el modelo económico de la industria farmacéutica", dice Hopkins.

Todo también mejorará dramáticamente la vida de los pacientes, como Paul, que no responden a los medicamentos más comunes. "Los pacientes pueden tener esta terrible experiencia de entrar y salir del hospital, a veces durante años, recibiendo medicamentos que no funcionan, hasta que ya no quedan más medicamentos o finalmente llegan al que sí funciona para ellos", dice Law. .

Después de que Exscientia encontró un medicamento que funcionó para Paul, la compañía siguió con un estudio científico. Tomó muestras de tejido de docenas de pacientes con cáncer que se habían sometido al menos a dos ciclos fallidos de quimioterapia y evaluó los efectos de 139 medicamentos existentes en sus células. Exscientia pudo identificar un fármaco que funcionó para más de la mitad de ellos.

La compañía ahora quiere usar esta tecnología para dar forma a su enfoque para el desarrollo de fármacos, incorporando datos de pacientes en las primeras etapas del proceso para entrenar una IA aún mejor. "En lugar de comenzar con un modelo de una enfermedad, podemos comenzar con el tejido de un paciente", dice Hopkins. "El paciente es el mejor modelo".

Por ahora, el primer lote de medicamentos diseñados por IA todavía se está abriendo camino a través del guantelete de los ensayos clínicos. Pueden pasar meses, o incluso años, antes de que pasen los primeros y lleguen al mercado. Es posible que algunos no lo logren.

Pero aunque este grupo inicial fracase, habrá otro. El diseño de fármacos ha cambiado para siempre. "Estos son solo los primeros medicamentos que estas empresas están probando", dice Benaich. "Sus mejores drogas podrían ser las que vienen después".

Esta historia fue parte de nuestra edición de marzo/abril de 2023.

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